ศึกสายเลือด นำเสนอเนื้อหาในประวัติศาสตร์ตอนปลายของฮ่องเต้ชิง นามว่า คังซี พระองค์ถือเป็นฮ่องเต้ที่ครองราชสมบัตินานที่สุดของราชวงศ์ชิง โดยเล่ากันว่าช่วงบั้นปลายพระชนม์ชีพนั้นพระองค์ได้ทำพินัยกรรมมอบราชสมบัติและกำหนดรัชทายาทสืบทอดไว้ แต่ถูกลอบปลงพระชนม์ด้วยการรัดคอโดยโอรสองค์ที่ 4 ซึ่งมิได้เป็นที่โปรดปรานและอิจฉาน้องชายที่ได้รับการกำหนดและเตรียมขึ้นครองอำนาจต่อจากพระบิดา การแย่งอำนาจเพื่อขึ้นเป็นฮ่องเต้นั้นมีกันมาตั้งแต่มีฮ่องเต้ปกครองแผ่นดินจีนแล้ว ฮ่องเต้บางพระองค์อาจได้รับคำสรรเสริญการบริหารแผ่นดินที่ดี แต่เบื้องหลังการขึ้นครองอำนาจนั้นต้องฆ่าพ่อแม่ พี่น้อง และต้องอยู่ท่ามกลางความหวาดระแวงตลอดชีพ บั้นปลายของหลายพระองค์ต้องถูกลูกหลานฆ่าตายหรือเสียสติและถูกจำขังจนตรอมใจตาย สำหรับหนังชุดเรื่องนี้หยิบเนื้อหาในประวัติศาสตร์ช่วงชิงอำนาจระหว่างองค์ชายสี่ ผู้เหี้ยมโหด กับ องค์ชาย สิบสี่ ผู้มีจิตใจเปี่ยมเมตตาและเป็นที่รักใคร่ของฮ่องเต้คังซีซึ่งหวังให้ปกครองแผ่นดินชิงได้อยู่อย่างรบเย็นเป็นสุข

ศึกสายเลือด มอบหมายให้ ว่านจือเหลียง สวมบทเป็น องค์ชายสี่ ผู้มีความทะเยอทะยานและทะนงตนว่ามีความสามารถเหนือราชโอรสอื่น แม้แต่รัชทายาทของฮ่องเต้คังซี เมื่อมีข้าหลวงหลายคนสนับสนุนเขาจึงเริ่มแผนโหดเหี้ยมเพื่อเคลื่อนราชบัลลังก์มาใกล้เขายิ่งขึ้น เนื่องจากฮ่องเต้คังซีตั้งโอรสองค์แรกซึ่งเกิดจากฮองเฮาเป็นรัชทายาทมานานแล้ว ต่อมาฮองเฮาตายจึงแต่งตั้งพระมารดาขององค์ชายสี่และองค์ชายสิบสี่ขึ้นเป็นฮองเฮา ตามกฎมณเทียรบาลแล้วองค์ชายสี่ไม่มีสิทธิ์ในบัลลังก์เลยเพราะมิใช่พระโอรสองค์แรกและมิได้รับการยินยอมจากฮ่องเต้ ด้วยความเจ้าสำราญของรัชทายาทซึ่งมีชื่อเลื่องลือมานานเขาจึงวางยาทำให้รัชทายาทเสียสติ ใส่ร้ายป้ายสีต่างๆนานา และถูกพระบิดาปลดออกจากตำแหน่งรัชทายาท เขาจึงใช้โอกาสต่างๆแสดงให้พระบิดาเห็นความสามารถ แต่ฮ่องเต้คังซีกลับมองไปที่น้องชายของเขา คือ องค์ชายสิบสี่ ซึ่งแสดงโดย อู่เหว่ยกั๋ว ซึ่งไม่มีความทะยานอยากเป็นฮ่องเต้เพราะรู้ดีว่ามีราชโอรสอีกหลายพระองค์รอในลำดับอยู่ กอปรกับความมีน้ำใจเอื้อเฟื้อ เมตตาต่อผู้อื่น ทำให้เขามีมิตรสหายเป็นจอมยุทธมากมาย เช่น เจิงจิ้ง แสดงโดย เดวิด เจียง เป็นต้น เจิงจิ้งคบหาเป็นสหายกับองค์ชายสิบสี่และชื่นชอบอุปนิสัยส่วนตัวและความมีเมตตาขององค์ชายสิบสี่ซึ่งเขาเห็นว่า น่าจะเป็นกษัตริย์ที่ดีได้ แม้จะมีนิสัยบกพร่องของการเป็นผู้นำ คือ ความลังเลใจและไม่เฉียบขาดในการตัดสินใจก็ตาม แต่ประชาชนต้องการฮ่องเต้ชิงที่มีเมตตาต่อชาวฮั่น มิใช่มุ่งล้างผลาญกดขี่ชาวฮั่นอันเป็นแนวคิดส่วนใหญ่ของโอรสองค์อื่นๆ

เมื่อกำจัดโอรสองค์โตได้สำเร็จ แต่การแสดงความสามารถขององค์ชายสี่และเสียงสนับสนุนของข้าหลวงบางกลุ่มมีน้อย พระบิดายังไม่โปรดปรานเพราะทรงมองเห็นสายตาและพฤติกรรมโหดเหี้ยมที่องค์ชายสี่แสดงในที่สาธารณะและงานศึกหลายครั้งซึ่งคิดว่าเป็นเรื่องที่ผู้นำพึงมีความเหี้ยมโหดให้ศัตรูเกรงขาม แต่พระบิดาสงสัยและทราบเบื้องหลังการตายของรัชทายาทองค์แรกที่เกี่ยวข้องกับองค์ชายสี่ แล้วยังต้องการผู้นำที่มีเมตตาและรักประชาชน ไม่คิดสังหารพี่น้อง ไม่โปรดการศึกสงคราม จึงมองไปยังองค์ชายสิบสี่ซึ่งพระมารดาก็เห็นชอบด้วย อันเป็นการเพิ่มความเกลียดชังแก่องค์ชายสี่ซึ่งเป็นพี่ชาย เมื่อพระบิดาประกาศส่งเสริมองค์ชายสิบสี่แก่เหล่าข้าหลวงด้วยการให้ทำงานแทนพระองค์หลายครั้งรวมทั้งงานปราบกบฎ ต่อมาได้ประกาศตั้งองค์ชายสิบสี่เป็นรัชทายาทอันสร้างความผิดหวังแก่องค์ชายสี่มาก จนกลายเป็นความเกลียดชังพระบิดาที่ไม่เห็นความตั้งใจและความสามารถของเขา

แผนชิงราชบัลลังก์ของฮ่องเต้คังซีจึงเริ่มต้นโดยมุ่งกำจัดองค์ชายสิบสี่ซึ่งพระบิดาและหลายฝ่ายปกป้องอยู่ เพื่อมิให้องค์ชายสี่ถูกหวาดระแวง เขาจึงปลอมตนออกไปเที่ยวนอกวังเพื่อหาแนวร่วมเสริมแผนของเขา ทำให้พบ หลี่ซื่อเหนียง แสดงโดย หมีเซียะ สาวจอมยุทธแสนสวยสายเลือดฮั่นซึ่งมีบิดาเป็นนักเขียนอักษรมีชื่อเสียงที่สุด เขาสานสัมพันธ์กับครอบครัวของหลี่ซื่อเหนียงจนบิดาของเธอชื่นชอบความฉลาด ความกล้าขององค์ชายสี่ และแนวคิดประสานชาวฮั่นกับชาวแมนจูที่กินแหนงแคลงใจหรือหวาดระแวงกันมานานเป็นร้อยปี จึงหวังว่า องค์ชายสี่จะให้ความเมตตาแก่ชาวฮั่นที่โดนกดขี่ข่มเหง องค์ชายสี่หลอกใช้บิดาของหลี่ซื่อเหนียงในแผนชิงบัลลังก์ครั้งนี้ซึ่งสมคบกับข้าหลวงชั้นผู้ใหญ่บางคนโดยเสนอจะให้โอกาสชาวฮั่นรับราชการเพิ่มขึ้นและมีโอกาสเท่าเทียมกับพวกชิง